Folsäure

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 13560 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Eine erfolgreiche Krebsbehandlung mittels magnetischer Hyperthermietherapie (MHT) hängt stark von biokompatiblen magnetischen Nanopartikeln (NPs) ab. Sie können sich nach systemischer Injektion effektiv im Tumorgewebe ansammeln und durch Einwirkung eines magnetischen Wechselfelds (AMF) Wärme im therapeutischen Temperaturbereich (42–48 °C) erzeugen. Zu diesem Zweck wurden mit Folsäure konjugierte, mit Dextran beschichtete Zn0,6Mn0,4Fe2O4 (FA-Dex-ZMF)-NPs als intelligente Nanoheizer mit selbstregulierenden Temperaturen für die MHT von Lebertumoren synthetisiert. Tierversuche an BALB/c-Mäusen zeigten, dass die hergestellten NPs bei Verabreichung von bis zu 100 mg kg−1 keine akute Toxizität verursachten. Ebenso wurden keine signifikanten Veränderungen der hämatologischen und biochemischen Faktoren beobachtet. FA-Dex-ZMF-NPs wurden untersucht, indem sie verschiedenen sicheren Wechselmagnetfeldern (f = 150 kHz, H = 6, 8 und 10 kA m−1) ausgesetzt wurden. Kalorimetrische Experimente ergaben, dass die NPs den gewünschten Temperaturbereich (42–48 °C) erreichten, der für MHT geeignet war. Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit von FA-Dex-ZMF-NPs bei der MHT von Lebertumoren in vivo an Mäusen mit Lebertumoren untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse zeigten, dass das durchschnittliche Tumorvolumen in der Kontrollgruppe während des Studienzeitraums um das 2,2-fache zunahm. Im Gegensatz dazu blieb das Tumorvolumen während der Behandlung in der MHT-Gruppe nahezu konstant. Die Ergebnisse zeigten, dass mit Folsäure konjugierte, mit Dextran beschichtete Zn0,6Mn0,4Fe2O4-NPs mit selbstregulierender Temperatur ein vielversprechendes Werkzeug für die systemische Verabreichung von MHT sein könnten.

Heutzutage haben magnetische Nanopartikel (MNPs) aufgrund ihrer potenziellen Anwendungen in verschiedenen Bereichen der Pharmakologie und Medizin große Aufmerksamkeit auf sich gezogen, darunter Arzneimittelabgabesysteme1,2,3, Immunoassays4, magnetische Hyperthermietherapie (MHT)5,6 und Magnetresonanztomographie7. 8. MHT als neuartige Krebsbehandlungsmethode wurde in vivo zur Behandlung verschiedener Krebsarten untersucht, darunter Lungen-, Brust-, Prostata-, Kopf- und Halskrebs, Gehirn, Bauchspeicheldrüse und Leber9,10,11,12,13,14,15. Die wissenschaftliche Grundlage dieser Behandlungsmethode ist eine dürftige Überlebensrate für Krebszellen über 42 °C. Die in diesem Prozess benötigte Wärme wird von magnetischen Nanopartikeln geliefert, die magnetische Energie in Wärme umwandeln, indem sie sie einem nichtinvasiven magnetischen Wechselfeld (AMF) aussetzen. Darüber hinaus wurde auch festgestellt, dass MHT bei milden Temperaturen (40–42 °C) die Anfälligkeit von Krebszellen für andere Behandlungen wie Chemotherapie und Strahlentherapie erhöhen kann16,17. In Europa wurde MHT als adjuvante Therapie bei rezidivierendem Glioblastoma multiform in Kombination mit Strahlentherapie zugelassen18. Die Anwendung von MHT zur Krebsbehandlung ist derzeit auf zugängliche und lokalisierte Tumoren beschränkt, die ausreichend Nanopartikel durch direkte Injektion erhalten können19,20. Um andererseits durch intravenöse Injektion eine ausreichende Konzentration an MNPs im Tumorgewebe herzustellen, muss eine extrem hohe Dosis an störenden Fe3O4-Nanopartikeln injiziert werden (1700 mg Fe/kg)19. Dieses Problem kann darauf zurückzuführen sein, dass herkömmliche Fe3O4-Nanopartikel nach systemischer Injektion nicht zielgerichtet sind und sich relativ wenig im Tumor ansammeln. Daher ist die Entwicklung von MNPs mit systemisch bereitgestellter Fähigkeit von entscheidender Bedeutung für die Anwendbarkeit von MHT bei der Behandlung verschiedener Arten von Tumoren unterschiedlicher Form und Größe. Darüber hinaus ist die systemische Verabreichung von Nanopartikeln [intravenös (IV) oder intraperitoneal (IP)] im Vergleich zur direkten Injektion minimalinvasiv.

Eine der wirksamsten Strategien zur Verbesserung der Anreicherung von Nanopartikeln in Tumorgeweben ist die Konjugation von Krebszellen durch Erkennung von Liganden auf der Oberfläche von Nanopartikeln. Dies führt zur Aufnahme von Nanopartikeln in Tumorgewebe. Einer der vielversprechendsten Kandidaten für die gezielte Ansteuerung von Folatrezeptor-überexprimierenden Krebszellen mit Nanopartikeln ist die Konjugation von Folsäure (FA) auf der Oberfläche von Nanopartikeln21. Ein weiterer Ansatz zur Erhöhung der MNP-Konzentration im Tumorgewebe sind aufeinanderfolgende systemische Injektionen in einer sicheren Dosis. Dadurch kann eine angemessene Konzentration an MNPs im Tumorgewebe erzeugt werden22,23. Beispielsweise haben Xie et al. berichteten, dass magnetische Mn-Zn-Ferrit-Nanokristalle, die auf Arginin-Glycin-Asparaginsäure ausgerichtet sind, die Temperatur von Tumoren nach einer einzigen intravenösen Injektion von Nanopartikeln auf etwa 40 °C erhöhen könnten23. Andererseits sind sechs wiederholte Nanopartikel-Injektionen erforderlich, um die durchschnittliche Tumortemperatur auf etwa 43–44 °C zu verbessern und das Tumorwachstum deutlich zu hemmen23.

Die am häufigsten in biomedizinischen Anwendungen eingesetzten magnetischen Nanopartikel sind Magnetit (Fe3O4) oder Maghemit (γ-Fe2O3) mit hoher intrinsischer Curie-Temperatur (Tc) (TC, Fe3O4 = 585,1 °C und TC,γ-Fe2O3 = 447,1 °C). Selbst wenn diese Nanopartikel einem sicheren magnetischen Wechselfeld ausgesetzt werden, ist es unmöglich, die von den Nanopartikeln erzeugte maximale Temperatur auf den gewünschten Bereich einzustellen. Dies führt während der MHT zu einer Überhitzung des umliegenden Gewebes. Dieses Problem kann durch die Entwicklung substituierter Ferrit-Nanopartikel mit niedrigen Curie-Temperaturen im gewünschten Temperaturbereich gelöst werden. Wenn ein magnetisches Nanopartikel einem magnetischen Wechselfeld ausgesetzt wird, kann es Wärme erzeugen, wenn seine Temperatur niedriger als Tc ist. Wenn die Temperatur Tc erreicht, stoppt der Wärmeerzeugungsmechanismus. Daher kann Tc als automatischer Schalter zur Steuerung der maximalen Temperatur magnetischer Nanopartikel fungieren. Bisher wurden verschiedene Arten magnetischer Nanopartikel mit niedriger Curie-Temperatur für die selbstregulierende MHT eingeführt, darunter La-Sr-MnO3-Perowskitoxid-Nanopartikel5,6, Co-Zn-Ferrit-Nanopartikel24, Mn-Zn-Ferrit-Nanopartikel25, Cu-Ni-Nanopartikel26 und Zn0,54Co0,46Cr0,6Fe1,4O4-Nanopartikel27,28. Mn-Zn-Ferrit hat aufgrund der einstellbaren Curie-Temperatur im therapeutischen Temperaturbereich durch Optimierung der Mn- oder Zn-Dotierung und der hohen spezifischen Absorptionsrate (SAR) im Vergleich zu den anderen Ferriten großes Interesse geweckt23,29,30,31. Darüber hinaus sind die Bestandteile des Mn-Zn-Ferrits (Fe, Mn und Zn) biokompatibel. In den letzten Jahren wurde in zahlreichen Studien die Heizfähigkeit von Mn1-xZnxFe2O4-Nanopartikeln (NPs) für MHT-Anwendungen untersucht30,31,32. Beispielsweise könnten Zn0,6Mn0,4Fe2O4-Nanopartikel mit der gewünschten Curie-Temperatur in der MHT verwendet werden. Ihr Einsatz führte dazu, dass Krebszellen innerhalb von 15 Minuten zu 90 % abstarben29.

In dieser Studie wurden mit Dextran beschichtete Zn0,6Mn0,4Fe2O4-NPs (Dex-ZMF-NPs) mithilfe der Kopräzipitationsmethode und anschließend des hydrothermischen Prozesses bei 180 °C synthetisiert, um biokompatible und kolloidal stabile Dex-ZMF-NPs mit der Fähigkeit zur Wärmeerzeugung unter einem Safe herzustellen AMF. Anschließend wurde FA auf der Oberfläche von Dex-ZMF-NPs konjugiert, um deren Targeting auf Krebszellen mit Folatrezeptoren zu verbessern. Die akute Toxizität der mit Folsäure dekorierten Dex-MZF-NPs (FA-Dex-ZMF-NPs) wurde durch die Verabreichung verschiedener Dosen von Nanopartikeln an BALB/c-Mäuse bewertet und hämatologische/biochemische Parameter wurden überwacht. Darüber hinaus wurde die therapeutische Wirksamkeit von FA-Dex-ZMF-NPs für die MHT von Lebertumoren in einem Tiertumormodell für Leberkrebs untersucht. Nach unserem besten Wissen ist dies die erste Studie über systemisch verabreichte magnetische Nanopartikel zur magnetischen Hyperthermietherapie von Lebertumoren.

Zur Synthese magnetischer Nanopartikel wurden verschiedene chemische Methoden eingeführt33,34,35. Die Oberflächenmodifikation magnetischer Nanopartikel ist für die Verbesserung ihrer Biokompatibilität und kolloidalen Stabilität in physiologischen Medien von entscheidender Bedeutung. In dieser Studie wurden mit Dextran beschichtete Zn0,6Mn0,4Fe2O4-Nanopartikel durch die Co-Perception-Methode und anschließend durch den hydrothermischen Prozess synthetisiert, um die magnetischen Eigenschaften der Nanopartikel zu fördern22. Um schließlich die Fähigkeit von Nanopartikeln zur Tumorbekämpfung zu verbessern, wurde FA an Dex-ZMF-NPs konjugiert. Abbildung 1 zeigt schematisch den Syntheseprozess von FA-Dex-ZMF-NPs.

Syntheseprozess für FA-Dex-ZMF-NPs.

Mithilfe der XRD-Analyse wurde die Kristallstruktur von Dex-ZMF-NPs nach der hydrothermischen Behandlung untersucht. Das erhaltene XRD-Muster ist in Abb. 2a dargestellt. Die auf den Ebenen (220), (311), (400), (511) und (440) beobachteten charakteristischen Peaks stimmen gut mit der JCPDS-Datei Nr. 74-2401 überein und weisen auf die Bildung einer einzelnen kubischen Spinellstruktur für Zn0 hin. 6Mn0,4Fe2O4 NPs. Die durchschnittliche Kristallitgröße (D) von Zn0,6Mn0,4Fe2O4-NPs wurde mithilfe der Scherrer-Formel von Debye berechnet:

Dabei steht λ für die Wellenlänge des einfallenden Röntgenstrahls, θ für den Beugungswinkel des intensivsten Peaks und β für die Halbwertsbreite (FWHM). Experimentelle Daten zeigten, dass die mittlere Kristallitgröße von Zn0,6Mn0,4Fe2O4-NPs 13,5 nm betrug.

(a) XRD-Muster von Dex-ZMF-NPs, (b) Magnetisierungskurve von FA-Dex-ZMF-NPs, der Einschub zeigt die Hystereseschleife bei niedrigen Feldern und (c) FTIR-Spektren von (I) FA, (II) Dex -ZMF und (III) FA-Dex-ZMF-NPs.

Die Sättigungsmagnetisierung und Hystereseschleifen von FA-Dex-ZMF-NPs wurden bei 300 K mittels VSM-Analyse gemessen (Abb. 2b). Die Sättigungsmagnetisierung (Ms) und Koerzitivfeldstärke (Hc) der Probe betrugen 31,8 emu/g bzw. 18,5 Oe. Der Einschub in Abb. 2b zeigt eine vergrößerte Ansicht der Hystereseschleife, in der der Hc und die remanente Magnetisierung (Mr) der Probe beobachtet werden können. Es wurde festgestellt, dass magnetische Nanopartikel im superparamagnetischen Bereich keine Koerzitivfeldstärke aufweisen36. Durch Vergrößerung der Nanopartikelgröße kann es den superparamagnetischen Bereich verlassen und in den ferromagnetischen Bereich übergehen. Daher erscheint Hc in der Hystereseschleife. Laut dieser Studie sind die hergestellten Nanopartikel ferromagnetisch.

Die FTIR-Analyse bestätigte die Spinellstruktur von ZMF-NPs. Außerdem wurde die ZMF-NP-Oberfläche mit Dextran beschichtet und die Oberfläche des Nanopartikels mit FA weiter verändert. Die FTIR-Spektren von Dex-ZMF-NPs, FA-Dex-ZMF-NPs und reinem FA sind in Abb. 2c dargestellt. Wie zu beobachten ist, sind im FTIR-Muster von FA mehrere charakteristische Banden zu erkennen. Die bei 3560 und 3431 cm-1 auftretenden Banden können der Streckschwingung der Hydroxylgruppen (–OH) bzw. der N–H-Banden zugeschrieben werden. Außerdem können CH2-Streckschwingungen bei 2930 und 2851 cm−1 beobachtet werden. Darüber hinaus kann die starke Absorptionsbande bei 1705 cm−1 mit der Streckschwingung von C=O in der Glutamateinheit in Zusammenhang gebracht werden. Die Bande, die bei 1607 cm−1 erscheint, kann der Biegeschwingung der –NH-Bindung27 zugeordnet werden.

In den FTIR-Spektren von Dex-ZMF-NPs sind die beiden auftretenden Banden im Bereich von 400–900 cm−1 auf Streckschwingungen von Metall-Sauerstoff-Bindungen zurückzuführen37. Darüber hinaus können die Absorptionsbanden bei 2931 und 1353 cm−1 der Streck- und Biegeschwingung von –CH2– in der Dextranbeschichtung zugeordnet werden. Darüber hinaus können die Banden bei 1153 und 1023 cm−1 der Streckschwingung von Hydroxylgruppen (–OH) in der Dextranstruktur zugeordnet werden. Diese Ergebnisse bestätigten, dass ZMF-NPs erfolgreich mit Dextran beschichtet wurden. Im FTIR-Muster von FA-Dex-ZMF-NPs sind alle charakteristischen Banden von FA- und Dex-ZMF-NPs vorhanden. Nach der Konjugation wurde der charakterisierte Peak der Carbonylgruppe (C=O) von FA schwächer. Es erfuhr eine geringfügige Rotverschiebung auf 1690 cm−1, was die Konjugation zwischen FA und der Hydroxylgruppe von Dextran bestätigt.

FA-Dex-ZMF-NPs wurden mittels FESEM-Analyse untersucht (Abb. 3a). Die präparierte Probe zeigte im nanoskaligen Bereich eine nahezu kugelförmige Form. Die mittlere Partikelgröße der Probe betrug 15–30 nm. Es wurde berichtet, dass Nanopartikel im Bereich von 10–100 nm die längste Blutzirkulationszeit haben. In unserer Studie hergestellte FA-Dex-ZMF-NPs hatten geeignete Abmessungen für biomedizinische Anwendungen .

(a) SEM-Bild von FA-Dex-ZMF-NPs, (b,c) EDX- und Kartierungsanalysen von FA-Dex-ZMF-NPs.

Die Analyse der energiedispersiven Röntgenspektroskopie (EDX) (Abb. 3b) zeigte das Vorhandensein der Hauptelemente im gewünschten Verhältnis in Zn0,6Mn0,4Fe2O4-Nanopartikeln. Ebenso zeigte die Elementkartierungsanalyse (Abb. 3c) eine gleichmäßig homogene Verteilung der Fe-, Mn- und Zn-Elemente in der Probe, was auf eine Einheitlichkeit der Produkte schließen lässt. Darüber hinaus wurde das Vorhandensein des C-Elements in einer Probe auf das Vorhandensein von Kohlenstoffelementen in den Dextran- und Folsäuremolekülen auf der Oberfläche von Nanopartikeln zurückgeführt.

Die Oberflächenladung von Nanopartikeln spielt eine entscheidende Rolle für die kolloidale Stabilität und die Interaktion mit physiologischen Zellen39,40. Die hergestellten Dex-ZMF-NPs zeigten eine negative Oberflächenladung (–17,1 mV), was möglicherweise auf das Vorhandensein terminaler Hydroxylgruppen in der Dextran-Beschichtungsstruktur zurückzuführen ist. Darüber hinaus wurde nach der Oberflächenmodifikation von NPs durch FA eine negativere Oberflächenladung (–22,5 mV) beobachtet, was möglicherweise auf die Hinzufügung einer negativen Ladung zurückzuführen ist, die mit der Carboxylgruppe der FA-Moleküle zusammenhängt, die an der Oberfläche von NPs konjugiert sind41. Diese Ergebnisse zeigten, dass die hergestellten Nanopartikel physikalisch stabil sind und durch den EPR-Effekt aus dem retikuloendothelialen System (RES) entkommen und Krebszellen erreichen können39.

Um die Erwärmungswirksamkeit von FA-Dex-ZMF-NPs bei der Hyperthermie magnetischer Flüssigkeiten zu bewerten, wurde die Lösung, die FA-Dex-ZMF-NPs (5 mg/ml) enthielt, einem AMF mit unterschiedlichen Amplituden (H = 6, 8 und 10 kA) ausgesetzt m−1). Die Frequenz aller Magnetfelder wurde auf 150 kHz festgelegt und der zeitabhängige Temperaturverlauf der Lösung in jedem Experiment aufgezeichnet. Die Amplitude und Frequenz des angelegten AMF wurden so ausgewählt, dass sie den Sicherheitsgrenzwert für magnetische Hyperthermieanwendungen einhalten (H × f < 5 × 109 A m−1 s−1)36,42. In den In-vitro-Analysen der magnetischen Hyperthermie wurde die Konzentration der magnetischen Flüssigkeit aufgrund der vernachlässigbaren Zytotoxizität in der Zellkultur auf weniger als 10 mg/ml gewählt29,43. Andererseits hat sich gezeigt, dass die optimale Konzentration magnetischer Nanopartikel in einem Ferrofluid zur Erzielung eines maximalen SAR bei 1–10 mg/ml44 liegt. Daher wurde in unserer Studie eine Konzentration von 5 mg/ml für In-vitro- und In-vivo-Hyperthermieexperimente gewählt.

Abbildung 4a zeigt die zeitabhängigen Temperaturkurven von FA-Dex-ZMF-NPs in Lösung und die Werte der berechneten intrinsischen Verlustleistung (ILP) gemäß Gl. (2) sind in Abb. 4b dargestellt. Durch die Erhöhung der Magnetfeldamplitude von 7,5 auf 12,5 mT sinken die ILP-Werte von 4,1 auf 2,4 nHm2/kg (Abb. 4b). Darüber hinaus sind die mittleren ILP-Werte von Dex-ZMF-NPs etwa 25- bzw. 50-mal höher als die für Feridex-Nanopartikel (0,15 nHm2/kg) und Resovist-Nanopartikel (0,07 nHm2/kg) (zwei kommerzielle Fe3O4-Nanopartikel) angegebenen Werte45,46.

(a) Zeitabhängige Temperaturkurven für Dex-MZF-NPs bei verschiedenen Magnetfeldamplituden, (b) ILP-Werte berechnet bei verschiedenen Magnetfeldamplituden, (c) Instrument, das für In-vitro- und In-vivo-MHT-Experimente verwendet wird.

Darüber hinaus wurde die von FA-Dex-ZMF-NPs in Pulverform erreichte Maximaltemperatur, die eine grobe Schätzung der Curie-Temperatur darstellt, bestimmt, indem das trockene Pulver von FA-Dex-ZMF-NPs einem AMF (150 kHz; 12,5 mT) ausgesetzt wurde ). Die Temperatur der FA-Dex-ZMF-NPs in Pulverform stieg unter dem Wechselstrommagnetfeld schnell an (Abb. 4c) und wurde nach 10 Minuten bei etwa 73 ° C nahezu gesättigt, sehr nahe an der Curie-Temperatur von MnO. Von anderen Forschern berichtete 4Zn0,6Fe2O4-Nanopartikel25,31.

Die Hauptergebnisse der akuten Toxizitätsbewertungen von FA-Dex-ZMF-NPs in Bezug auf hämatologische/klinische Parameter sind in Abb. 5 dargestellt, Einzelheiten sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Wichtige hämatologische und blutchemische Indizes bei BALB/c-Mäusen nach einer Einzeldosis von FA-Dex-ZMF-NPs. Weiße Blutkörperchen (WBC), Plt-Blutplättchen, Harnstoff-Blut-Harnstoff-Stickstoff, AST-Aspartat-Transaminase, ALT-Alanin-Transaminase und ALP-alkalische Phosphatase.

Leberenzymaktivitäten wie ALT, AST und ALP sind wesentliche Merkmale der Leberfunktion. Der Harnstoffstickstoff im Blut ist das Hauptmerkmal der Nierenfunktion. In keiner der Phasen der akuten Toxizität wurden Dex-ZMF-NPs-assoziierte Todesfälle oder schwere Vergiftungssymptome beobachtet. Wie in Abb. 5 zu sehen ist, zeigten die Tiere, die akut mit Dex-ZMF-NPs in allen Dosen über 100 mg kg-1 behandelt wurden, eine signifikante Veränderung der wichtigsten Leberenzyme im Vergleich zur „Kontrollgruppe“ (P < 0,05). ALP verringert; Andererseits stiegen ALP und AST mit steigenden NP-Dosen an (Abb. 5).

Vor MHT-Experimenten muss unbedingt sichergestellt werden, dass sich die vorbereiteten NPs im Tumorgewebe ansammeln können. Dadurch werden ausreichende Konzentrationen für eine effektive Wärmeerzeugung am Zielort bereitgestellt. Zu diesem Zweck wurde die Konzentration von Fe-Ionen als Hauptkomponente in den vorbereiteten NPs in den Tumorgeweben der „Kontrollgruppe“ und der „NPs-Gruppe“ gemessen (Mäuse in der „NPs-Gruppe“ erhielten drei Injektionen von NPs (50 mg). kg−1) im 24-Stunden-Intervall) mittels ICP-MS-Analyse. Die Ergebnisse zeigten, dass die durchschnittliche Fe-Konzentration im Tumorgewebe der Kontrollgruppe 0,7 mgFe/gTumor beträgt, verglichen mit 1,88 mgFe/gTumor für die NPs-Gruppe (P < 0,05). Den Ergebnissen der ICP-MS-Analyse zufolge sammelten sich nach drei systemischen Injektionen von FA-Dex-ZMF-NPs etwa 16 Gew.-% der Gesamtmenge der injizierten NPs im Tumorgewebe an.

FA-Dex-ZMF-NPs wurden in Mäusen mit Lebertumoren untersucht. Keine Gruppe beobachtete während der Experimente Mortalität oder signifikante Verhaltensänderungen. Abbildung 6a zeigt das durchschnittliche Tumorvolumen in jeder Gruppe während der Behandlung. Es ist ein erheblicher Unterschied zwischen dem Tumorvolumen in der „MHT-Gruppe“ und der „Kontrollgruppe“ zu beobachten. Wie in der Kontrollgruppe zu sehen war, stieg das durchschnittliche Tumorvolumen während neun Behandlungstagen von 0,038 auf 0,081 cm3 an Das durchschnittliche Tumorvolumen verringerte sich in der MHT-Gruppe von 0,047 auf 0,041 cm3. Dies zeigt die Wirksamkeit von MHT bei der Kontrolle der Tumorgröße (Abb. 6a). Mit anderen Worten: Das durchschnittliche Tumorvolumen in der „Kontrollgruppe“ erhöhte sich im Laufe der Zeit um das 2,2-fache Im Gegensatz dazu blieb das Tumorvolumen in der „MHT-Gruppe“ nahezu konstant. Im Sommer ist in der „MHT-Gruppe“ im Vergleich zur „Kontrollgruppe“ am 9. Tag eine deutliche Abnahme des Tumorvolumens zu beobachten Behandlung (P < 0,05). Darüber hinaus war das mittlere Endvolumen der Tumoren in den NPs- und AMF-Gruppen höher als in der „MHT-Gruppe“. Dies deutet darauf hin, dass FA-Dex-ZMF-NPs und AMF allein das Tumorwachstum nicht unterdrücken konnten (Abb. 6b). Mithilfe der in dieser Studie synthetisierten Nanopartikel konnten wir die Wirksamkeit von MHT bei der Bekämpfung von hepatozellulärem Karzinom nachweisen.

Zeitliche Verläufe des Tumorwachstums während der Behandlung als (a) Balkendiagramm und (b) Liniendiagramm. (c) Körpergewichtsveränderungen der Mäuse ohne Behandlung (Kontrollgruppe), behandelt durch intravenöse Injektion von FA-Dex-ZMF-NPs (NP-Gruppe), exponiert bei einem Wechselstrom-Magnetfeld (AMF-Gruppe) und behandelte Gruppe mit einer Kombination von intravenöse Injektion von FA-Dex-ZMF-NPs und AC-Magnetfeld (MHT-Gruppe) und (d) die Zytotoxizität von FA-Dex-ZMF-NPs bei verschiedenen Konzentrationen und Zeiten nach der Inkubation mit MC4L2-Zellen, (*) zeigt einen P-Wert < an 0,05.

Einer der entscheidenden Faktoren für die Identifizierung und Sicherstellung der Biokompatibilität von Nanopartikeln oder angelegten Magnetfeldern in der inneren Umgebung ist die Überwachung des Gewichts, des Aussehens und der Fellpflege der Tiere. Wenn Nanopartikel oder äußere Magnetfelder Mäuse negativ beeinflussen, wird ihr Gewicht deutlich reduziert. Hier bewerteten wir die Auswirkungen externer Reize und die Methode zur Behandlung des Mäusegewichts in allen Gruppen (Abb. 6c). Wie zu beobachten ist, nahm das Gewicht der Mäuse in allen Gruppen nicht ab. Dies weist darauf hin, dass Nanopartikel bei der Empfängerdosis nicht toxisch sind und dass das an Mäuse angelegte Magnetfeld keine zerstörerischen Auswirkungen hat. Für die klinische Anwendung von MHT gibt es zwei strenge und weniger strenge Kriterien für das Produkt aus Intensität (H) und Frequenz (f) des angelegten Magnetfelds, das als Atkinson-Brezovich-Grenze (H × f = 4,85 × 108) bezeichnet wird A m−1 s−1) bzw. der Hergt-Grenzwert (H × f = 5 × 109 A m−1 s−1). In unserem Experiment wurde in allen Experimenten ein sicheres Magnetfeld (H = 10 kA m−1 und f = 150 kHz) verwendet (H × f = 1,5 × 109 kA m−1 war kleiner als Hergts Grenze)36,42. Darüber hinaus wurde die Zytotoxizität von FA-Dex-ZMF-NPs gegenüber MC4L2-Zellen mittels MTT-Assay gemessen (Abb. 6d). FA-Dex-ZMF-NPs mit unterschiedlichen Konzentrationen von 100, 200, 300, 400 und 500 µg mL-1 wurden 24, 48 und 72 Stunden lang MC4L2-Zellen ausgesetzt. Wie in Abb. 6d gezeigt, verringerte sich zwar das Überleben von MC4L2-Zellen mit zunehmender Konzentration von FA-Dex-ZMF-NPs im Medium, die Konzentration von 500 μg mL−1 der vorbereiteten Nanopartikel ist jedoch immer noch sicher.

Unsere Studie zeigte, dass FA-Dex-ZMF-NPs bei Einwirkung eines Wechselstrom-Magnetfelds ausreichend Wärme im gewünschten Temperaturbereich erzeugen können, ohne zu überhitzen. Wir beobachteten bei Mäusen bei der Verabreichung von Nanopartikeln bis zu 100 mg kg−1 keine akute Toxizität. Es wurden keine signifikanten Veränderungen der hämatologischen und biochemischen Faktoren beobachtet. Ebenso zeigte die MHT mit FA-Dex-ZMF-NPs an Mäusen mit hepatozellulären Karzinomtumoren, dass diese Behandlung das Tumorvolumen kontrollieren kann. Es wurde festgestellt, dass wiederholte MHT mit speziell entwickelten Nanopartikeln das Tumorwachstum unterdrückt. Der wesentliche Vorteil der in dieser Studie vorgeschlagenen Nanopartikel bestand darin, dass sie bei Mäusen ohne erkennbare Toxizität in den Körper injiziert werden konnten. Weitere Experimente und Analysen sind geplant, um die therapeutischen Ergebnisse der vorgeschlagenen Methode in Kombination mit anderen Krebstherapien zu bewerten.

Alle Chemikalien wurden ohne weitere Reinigung verwendet und waren analysenrein. Wasserfreies Dimethylsulfoxid (DMSO), Eisenchlorid-Tetrahydrat (FeCl2⋅4H2O), Eisenchlorid-Hexahydrat (FeCl3⋅6H2O), Manganchlorid-Tetrahydrat (MnCl2⋅4H2O), Zinkchlorid-Tetrahydrat (ZnCl2⋅4H2O), Dextran (Mw ≈ 10.000), Folsäure (FA), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) und Natriumhydroxid (NaOH) wurden von der Sigma-Aldrich Company bezogen. Während der gesamten Experimente wurde entionisiertes Wasser verwendet. Die Heap1-6-Zellen wurden am Pasteur Institute of Iran (Teheran, Iran) hergestellt.

Mit Dextran beschichtete Zn0,6Mn0,4Fe2O4-NPs wurden mit der Co-Perception-Methode und anschließenden hydrothermischen Prozessen synthetisiert. Zu diesem Zweck wurden Metallkationen in einem stöchiometrischen Verhältnis entsprechend der gewünschten Endproduktzusammensetzung in einer Dextranlösung gemischt. Dies geschah in Stickstoff. Die Temperatur der Mischung wurde auf 80 °C erhöht. Natriumhydroxidlösung (1 M) wurde schnell zugegeben und die Mischung 30 Minuten lang gerührt. Die Änderung der Lösungsfarbe von hellbraun nach schwarz deutete auf die Bildung von Zn0,6Mn0,4Fe2O4-Nanopartikeln hin. Anschließend wurde die schwarze Suspension in einen verschlossenen Autoklaven gegossen und 12 Stunden lang bei 180 °C wärmebehandelt. Das erhaltene Produkt wurde dann unter Verwendung der Ultrazentrifugationsmethode gewaschen.

Die Oberflächenmodifikation von Dex-ZMF-NPs mit Folsäure wurde durchgeführt, indem die Carboxylgruppe des FA über eine Veresterungsreaktion an die Hydroxylgruppe von Dextran konjugiert wurde. Um die Carboxylgruppe der Folsäure zu aktivieren, wurden 0,005 g DMAP, 0,01 g DCC und 0,02 g Folsäure in DMSO gelöst. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur in einer N2-Atmosphäre gerührt. Anschließend wurden der Reaktionsmischung Dex-ZMF-NPs (5 mg ml−1) zugesetzt und das Rühren weitere 24 Stunden bei 80 °C im Dunkeln fortgesetzt. Das erhaltene Produkt wurde mittels Ultrazentrifugation mit Wasser und Ethanol gewaschen.

Die kristalline Struktur von FA-Dex-ZMF-NPs wurde durch Pulverröntgenbeugungsanalyse (XRD, Philips, X-pert) mit Cu-K-Strahlung durch einen Ni-Filter (λ = 0,15418 nm) untersucht. Funktionelle Gruppen und die Konjugation von FA an Nanopartikel wurden mithilfe der Fourier-Transformations-Infrarotspektroskopieanalyse (FTIR, Bruker Vertex 70-Spektrometer) untersucht. FA-Dex-ZMF-NPs wurden mittels Feldemissions-Rasterelektronenmikroskopie (FESEM, ZEISS Sigma 300, Deutschland) analysiert. Die magnetischen Eigenschaften von FA-Dex-ZMF-NPs wurden mit einem Vibrationsprobenmagnetometer (VSM) bei Raumtemperatur gemessen. Die Oberflächenladung der vorbereiteten Nanopartikel wurde durch Zeta-Potenzialanalyse (DLS, Malvern, Zetasizer, UK) gemessen.

Die Zytotoxizität von FA-Dex-ZMF-NPs wurde an MC4L2-Zellen mit dem Methyl ThiazolTetrazolium Bromide (MTT)-Assay gemessen. Zu diesem Zweck wurden ca. 1 × 104 Zellen/Well in einer 96-Well-Platte kultiviert. Unterschiedliche Konzentrationen von FA-Dex-ZMF-NPs (100, 200, 300, 400 und 500 μg.mL-1) wurden jeder Zellgruppe zugesetzt und die Lebensfähigkeit der Zellen wurde mit der MTT-Methode nach 24, 48 und bewertet 72 h Nachbehandlung18.

Fünfundzwanzig BALB/c-Mäuse (6–8 Wochen alt, weiblich) wurden zufällig in fünf Gruppen (5 Mäuse pro Gruppe) verteilt, um die akute Toxizität von FA-Dex-ZMF-NPs zu bewerten. Die erste Gruppe erhielt keine Behandlung und wurde als „Kontrollgruppe“ betrachtet. Die zweite bis fünfte Gruppe erhielten FA-Dex-ZMF-NPs intraperitoneal (IP) mit 100, 200, 500 bzw. 1000 mg kg−1. Die Tiere wurden 24 Stunden nach der NP-Injektion unter Vollnarkose (Xylazin 10 mg kg-1 und Ketamin 100 mg kg-1) getötet und Blutproben wurden entnommen, um hämatologische und klinisch-chemische Parameter zu messen. Als Toxizitätszeichen wurden Veränderungen des Körpergewichts der Tiere und abnormale hämatologische/biochemische Indizes herangezogen.

Um die Zielfähigkeit von FA-Dex-ZMF-NPs auf Tumorgewebe zu bewerten, wurde die NP-Konzentration im Tumorgewebe nach der Injektion durch induktiv gekoppelte Plasma-Massenspektrometrieanalyse (ICP-MS) bewertet. Zu diesem Zweck wurden 12 Mäuse mit Brusttumoren zufällig in zwei Gruppen (sechs Mäuse in jeder Gruppe) aufgeteilt, darunter (1) die „Kontrollgruppe“ und (2) die „NPs-Gruppe“. Mäuse in der „Kontrollgruppe“ erhielten keine Behandlung und dienten als Grundkonzentration von Fe im Tumorgewebe. Mäuse in der „NPs-Gruppe“ erhielten drei Dosen der IP-Injektion von FA-Dex-ZMF-NPs (50 mg kg-1) in 24-Stunden-Intervallen. Mäuse wurden 24 Stunden nach der letzten Injektion eingeschläfert und ihre Tumoren wurden geerntet. Die Fe-Konzentration als Hauptkomponente in FA-Dex-ZMF-NPs wurde in Tumorgeweben mittels ICP-MS49 gemessen.

Die Wärmeerzeugungsfähigkeit von FA-Dex-ZMF-NPs wurde mit einer selbstgebauten Induktionsheizeinheit untersucht, die mit einer Magnetspule (8 Windungen, 4 cm Durchmesser) ausgestattet war. In unseren Experimenten wurde ein isoliertes Mikroröhrchen mit einer 1,5-ml-Lösung von FA-Dex-ZMF-NPs (5 mg ml−1) in die Mitte der Magnetspule eingeführt. Durch Anwendung eines AMF wurde die Probentemperatur im Zeitverlauf überwacht. Die intrinsische Verlustleistung (ILP) der Probe wurde gemäß Gleichung 36 berechnet:

wobei f die Frequenz und H die Amplitude der AMF darstellt. Außerdem ist SAR in Gl. (2) ist die spezifische Absorptionsrate der Probe, die wie folgt bestimmt werden kann6:

CS gibt die spezifische Wärmekapazität der Probe an und XNP stellt den Gewichtsanteil der ZMF-NPs in der Probe dar. Außerdem ist (\(dT/dt\)) die anfängliche Steigung der zeitabhängigen Temperaturkurve, die in jedem Experiment aufgezeichnet wurde.

Um lebertumortragende Tiere zu erzeugen, wurden in die rechte Flanke von 28 BALB/c-Mäusen 100 µL PBS mit etwa 1 × 106 Heap1-6-Zellen unter Narkose subkutan injiziert. Nach 15 Tagen waren die Lebertumoren auf etwa 0,04 cm3 angewachsen und tumortragende Mäuse wurden in unsere Experimente aufgenommen. Anschließend wurden die Mäuse zufällig in vier Gruppen (7 Mäuse in jeder Gruppe) aufgeteilt, darunter (1) die Kontrollgruppe, (2) die NP-Gruppe, (3) die AC-Magnetfeldgruppe (AMF-Gruppe) und (4) die magnetische Hyperthermie-Therapiegruppe (MHT-Gruppe). Abbildung 1 zeigt das Behandlungsprotokoll für alle Gruppen. Es umfasst die Häufigkeit, mit der Mäuse FA-Dex-ZMF-NPs erhielten und/oder die Häufigkeit, mit der Mäuse dem magnetischen Wechselfeld ausgesetzt wurden.

Wie in Abb. 7 dargestellt, erhielten die Tiere in der „Kontrollgruppe“ keine experimentelle Behandlung und wurden lediglich als Referenzgruppe zur Überwachung des normalen Tumorwachstums betrachtet. Mäuse in der „NP-Gruppe“ erhielten sechs aufeinanderfolgende Dosen von FA-Dex-ZMF-NPs (jede Dosis = 50 mg kg−1) an den Tagen 0, 1, 2, 4, 6 und 8 nach der Tumormodellierung. Mäuse in der „AMF-Gruppe“ wurden an den Tagen 3, 5, 7 und 9 nach der Tumormodellierung einer konstanten AMF (ƒ = 150 kHz, H = 10 kA m−1) ausgesetzt, ohne Nanopartikelinjektion. Schließlich erhielten die Mäuse in der „MHT-Gruppe“ sechs aufeinanderfolgende Dosen von FA-Dex-ZMF-NPs (jede Dosis = 50 mg kg−1) an den Tagen 0, 1, 2, 4, 6, 8 und wurden auch diesen ausgesetzt AMF an den Tagen 3, 5, 7 und 9. Die Tiere wurden vor jedem Experiment durch IP-Injektion von Ketamin und Xylazin anästhesiert. Das Tumorvolumen wurde nach folgender Formel bestimmt:

Das Behandlungsprotokoll für jede Studiengruppe.

L, W und D stellen die Länge, Breite und Tiefe des Tumors dar.

Die experimentellen Daten wurden mit der GraphPad Prism-Software Version 6.0 analysiert. Wir verwendeten T-Test und ANOVA, um parametrische Daten in zwei bzw. mehreren Gruppen zu analysieren. Eine statistisch signifikante Datenänderung wurde berücksichtigt, wenn der P-Wert weniger als 0,05 betrug.

Alle Methoden wurden gemäß den relevanten Richtlinien und Vorschriften durchgeführt. Alle in Tierstudien durchgeführten Verfahren wurden im Rahmen der internationalen Richtlinien des Weatherall-Berichts und der nationalen Richtlinien des Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) der Iran University of Medical Sciences (IUMS) durchgeführt. Die Ethikkommission der Iran University of Medical Sciences hat das Projekt genehmigt (Nr.: IR.IUMS.RAHC.REC.25671). Berichte über Versuchstiere folgen den ARRIVE-Richtlinien50.

Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor, AMA, erhältlich.

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Diese Studie wurde von der Iran University of Medical Sciences (Fördernummer: 25671) und der Teheran University of Medical Sciences (Fördernummer: 37665) finanziert.

Diese Autoren trugen gleichermaßen bei: Meysam Soleymani, Amirhoushang Poorkhani, Shahram Agah und Ali Mohammad Alizadeh.

Abteilung für Chemieingenieurwesen, Fakultät für Ingenieurwissenschaften, Universität Arak, Arak, 38156-88349, Iran

Meysam Soleymani

Forschungszentrum für ischämische Störungen, Golestan University of Medical Sciences, Gorgan, Iran

Amirhoushang Poorkhani, Vahid Khori, Mohammad Dehghan und Nazila Alborzi

Forschungszentrum zur Entwicklung fortschrittlicher Technologien, Teheran, Iran

Solmaz Khaligfard

Abteilung für Materialwissenschaften und -technik, Fakultät für Ingenieurwissenschaften, Universität Arak, Arak, 38156-8-8349, Iran

Mohammad Velashjerdi

Internationales Zentrum für personalisierte Medizin, Düsseldorf, Deutschland

Saeed Khodayari und Hamid Khodayari

Kolorektales Forschungszentrum, Iranische Universität für Medizinische Wissenschaften, Teheran, Iran

Shahram Agah

Forschungszentrum für Brustkrankheiten, Krebsinstitut, Medizinische Universität Teheran, PO: 1419733141, Teheran, Iran

Ali Muhammad Alizadeh

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MS: Studienkonzeption und -design, Datenanalyse und Manuskripterstellung. AP: Manuskripterstellung und Datenanalyse. SK: Datenerfassung, Probenverarbeitung und Datenanalyse. MV und VK: Probensammlung und -verarbeitung sowie Datenanalyse. SK und HK: Probenentnahme und -verarbeitung. MD und NA: Manuskriptrevision. SA: Studienkonzept und Design. AMA: Studienkonzept und -design, Datenanalyse und Manuskripterstellung.

Korrespondenz mit Ali Mohammad Alizadeh.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht durch gesetzliche Vorschriften zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Soleymani, M., Poorkhani, A., Khaligfard, S. et al. Mit Folsäure konjugierte, mit Dextran beschichtete Zn0,6Mn0,4Fe2O4-Nanopartikel als systemisch zugeführte Nanoheizer mit selbstregulierender Temperatur für die magnetische Hyperthermietherapie von Lebertumoren. Sci Rep 13, 13560 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40627-2

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Eingegangen: 30. Oktober 2022

Angenommen: 14. August 2023

Veröffentlicht: 21. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-40627-2

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